ETUDE ALPADIR (NOVEMBRE 2012)

Dans l’étude ALPADIR plusieurs critères secondaires sont cliniquement pertinents et intéressants : on note une baisse de la consommation d’alcool en faveur du baclofène et une baisse significative du craving en faveur du baclofène (« The craving assessed with Obsessive-Compulsive Drinking Scale significantly decreased in the baclofen group (P = 0.017) » ; comprendre : l’envie irrépressible de boire évaluée avec l’échelle de consommation obsessionnelle-compulsive a significativement diminué dans le groupe baclofène) (1).

L’ANSM a affirmé que dans l’étude ALPADIR , il y avait plus d’événements indésirables rapportés dans le bras baclofène dont deux fois plus d’événements indésirables sévères.

Cette présentation n’est pas honnête.

Les principaux événements indésirables étaient connus et attendus (2).

De plus, 60% des événements indésirables n’ont pas été reliés au produit dans le bras placebo et 46% des événements indésirables n’ont pas été reliés au produit dans le bras baclofène.

L’ANSM confond événements indésirables sévères et événements indésirables graves. La très grande majorité sont des événements indésirables d’une intensité légère à modérée.

Surtout, les événements indésirables graves sont plus fréquents dans le groupe placebo (26) que dans le groupe baclofène (20) (3).

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PRESENTATION OFFICIELLE DE L’ETUDE

 

RÉSUMÉ DU PROTOCOLE

CONTACT PRESSE : GILLES DAUXERRE
06 88 21 59 05 – gilles.dauxerre@orange.fr

TITRE DE L’ÉTUDE
Essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, évaluant l’efficacité du baclofène à la posologie cible de
180 mg par jour versus placebo dans le maintien de l’abstinence des patients alcoolo-dépendants

INVESTIGATEUR COORDINATEUR
Pr Michel Reynaud – Hôpital Paul Brousse, Villejuif

COMITÉ SCIENTIFIQUE
Président : Pr Michel Detilleux, Hôpital Cochin, Paris
Membres : Pr Henri-Jean Aubin, Hôpital Paul Brousse, Villejuif – Dr Amine Benyamina, Hôpital Paul Brousse,
Villejuif – Dr Michel Craplet, Centre Hospitalier- Saint Cloud – Pr Michel Lejoyeux, Hôpital Bichat-Claude
Bernard, Paris – Pr François Paille, Hôpital Brabois, Vandoeuvre – Dr Alain Rigaud, CAMP A01, Reims

CENTRES
INVESTIGATEURS
Les patients seront recrutés dans une quarantaine de centres spécialisés en addictologie hospitaliers ou
ambulatoires, répartis sur toute la France

OBJECTIFS DE L’ÉTUDE
Objectif principal
Évaluer l’efficacité du baclofène par rapport au placebo sur l’abstinence complète pendant 20 semaines de
traitement – du début de la 5e semaine (phase d’augmentation de posologie) à la fin du 6e mois de traitement –
après sevrage sur des patients alcoolo-dépendants bénéficiant d’un accompagnement psychologique.
Objectifs secondaires
• Comparer entre les deux groupes le maintien de l’abstinence en fonction des phases de traitement, de la
sévérité de la dépendance et du niveau de consommation antérieure au sevrage.
• Déterminer les caractéristiques des consommations des patients n’ayant pas maintenu une abstinence
complète.
• Mesurer l’évolution de l’addiction et des variables ayant trait à l’humeur et à la qualité de vie des patients.
• Évaluer la tolérance du traitement pendant la durée totale de l’étude.

MÉTHODOLOGIE

L’étude va inclure 316 patients qui recevront soit du baclofène, soit un placebo, par voie orale, trois fois par
jour. La participation des patients dans l’étude est de 7 mois (6 mois de traitement, 1 mois de suivi).
Type de patients
Adultes des deux sexes, volontaires, dépendants à l’alcool, ayant déjà fait au moins une tentative de maintien
de l’abstinence et désireux de maintenir une abstinence complète et durable après sevrage (la consommation
d’alcool doit avoir été stoppée entre 3 et 14 jours avant la visite d’inclusion).
Parmi les critères de non inclusion, les personnes ayant déjà pris du baclofène et/ou étant dépendantes à
d’autres substances addictives (tabac excepté) ne pourront participer à l’étude.
Tous les patients devront avoir donné leur consentement éclairé par écrit.
Déroulement de l’étude
Les patients recevront des doses croissantes du médicament à l’essai (baclofène ou placebo) pendant les
7 premières semaines de traitement, jusqu’à atteindre la posologie cible de 180 mg/jour. En cas d’effets
indésirables, le traitement sera stabilisé à la dose maximale bien tolérée. Ils seront suivis à posologie
constante pendant 17 semaines. La posologie sera ensuite réduite jusqu’à l’arrêt complet du médicament en
l’espace de 2 semaines. En dernière phase, le patient sera suivi pendant 4 semaines suite à l’arrêt du
traitement.
La prise d’alcool pendant la durée de l’étude n’entraîne ni l’arrêt du traitement ni la sortie prématurée de
l’étude.

ÉVALUATION

Le critère principal d’évaluation est le pourcentage de patients dans chaque groupe (baclofène ou placebo)
ayant maintenu de façon continue une abstinence complète pendant 20 semaines.
L’évolution de la consommation des patients n’ayant pas maintenu l’abstinence sera évaluée comme critère
secondaire.
Les événements indésirables seront recueillis à chaque visite et analysés en fin d’étude.

RESULTATS COMMENTES PAR LE PR MICHEL REYNAUD
http://www.actu.u-psud.fr/fr/decryptage/actualites-2016/baclofene-le-oui-mais-de-l-etude-alpadir.html

« Baclofène : le « oui mais » de l’étude Alpadir »

Par Gaëlle Degrez / Publié le 10 octobre 2016

Deuxième cause de mortalité évitable après le tabac, la consommation d’alcool est responsable de 49 000 décès par cancer, cirrhose, psychose et dépendance alcoolique (1). Alors que l’arsenal thérapeutique est très limité, beaucoup de personnes dépendantes placent tous leurs espoirs dans le baclofène, un relaxant musculaire utilisé aujourd’hui contre l’alcoolisme mais n’ayant pas encore l’autorisation de mise sur le marché. Autant dire que les résultats de deux études, présentées en septembre 2016 étaient attendus avec impatience. Michel Reynaud, Professeur de psychiatrie et d’addictologie à l’Hôpital Paul Brousse (associé à la Faculté de Médecine de l’Université Paris-Sud) et Président du Fonds Actions Addictions a coordonné l’une d’entre elles. Il revient pour nous sur les résultats obtenus.

Qu’est-ce qui vous a incité à mener cet essai ?

Le département de psychiatrie et d’addictologie à l’hôpital universitaire Paul-Brousse (Villejuif) est un service hospitalier à part entière, comprenant dix-huit lits et un hôpital de jour. Nous couvrons jusqu’à 17 000 consultations par an, toutes addictions confondues, à commencer par l’alcool. Nous sommes donc confrontés au quotidien à des patients qui souffrent et font souffrir leurs proches à cause de leur dépendance à l’alcool, et qui pour certains mettent leur vie en danger. Or actuellement, notre arsenal thérapeutique est relativement limité. En gros, nous avons deux médicaments pour accompagner nos patients vers l’abstinence (Aotal® et Revia®), voire un 3ème si on prend en compte l’Espéral®, un médicament qui vous rend malade dès que vous buvez à nouveau une goutte d’alcool. Enfin, pour accompagner nos patients vers non pas une sobriété totale mais une réduction progressive de la consommation, nous avons une dernière molécule, commercialisée sous le nom de Selincro®. C’est donc peu et aucun n’est efficace à 100%. Vous comprendrez bien dans ces conditions que nous portons une attention a priori favorable à tout nouveau traitement qui pourrait faire preuve de son efficacité. C’est pour cette raison d’ailleurs que j’ai été un des premiers addictologues en France à recevoir dans les années 2006-2007 le Professeur Olivier Ameisen qui cherchait alors à sensibiliser la communauté à l’efficacité et à l’innocuité du baclofène.

Nous sommes en 2016, pourquoi cela vous a-t-il pris autant de temps pour en arriver à produire les résultats de l’étude que vous avez mené ?

Dès 2007, nous avons, avec le Professeur Michel Detilleux, initié les démarches pour faire un programme hospitalier de recherche clinique (PHRC) permettant d’évaluer de façon classiquement scientifique les effets du baclofène. D’abord refusé, ce PHRC a finalement été accepté. Entre-temps, le livre d’Olivier Ameisen était sorti et il commençait à y avoir une mobilisation forte qui a surement joué dans la décision des pouvoirs publics. Encore fallait-il trouver les financements de ce protocole, ce qui a encore pris un à deux ans et c’est finalement en 2011 que ce protocole a pu être mis en place. Le promoteur est un laboratoire français, Etypharm. Il y a d’autres industriels qui commercialisent le baclofène mais ils n’ont pas souhaité participer à cette expérimentation. En France, les addictions ne sont pas une priorité et la communauté est relativement frileuse face à des innovations qui sortent des schémas classiques. On peut le déplorer mais nous avons quand même fini par mener cet essai qui a commencé le 31 décembre 2012. Alors il est vrai que ces délais peuvent sembler longs mais d’une part il est normal de prendre le temps de mener toutes les études nécessaires avant la mise sur le marché d’un nouveau médicament et d’autre part l’industriel souhaitait attendre la seconde étude (Bacloville), celle du Professeur Philippe Jaury de l’ap-hp dont les premiers résultats ont été présentés en même temps que les nôtres.

Quelle a été votre méthode ?

Baptisée Alpadir, notre étude menée sur 20 semaines était randomisée en double aveugle, c’est-à-dire que ni le malade ni le médecin ne sait s’il prend ou prescrit le placebo ou le baclofène. Nous avons inclus 320 patients tout juste sortis de sevrage (après traitement en hospitalisation ou ambulatoire) et suivis dans des consultations en addictologie. 168 ont été placés sous baclofène et 162 sous placebo. Certains buvaient auparavant jusqu’à une vingtaine de verres par jour et les deux tiers étaient considérés comme buveurs à très haut risque avec une consommation de douze verres quotidiens en moyenne. Notre posologie cible était de 180mg. Là encore, nous avons pris cette décision différente de l’autre étude au regard des doses préconisées dans les publications à l’époque pour aboutir à un équilibre acceptable entre efficacité et effets secondaires. Nous avons considéré qu’à 180 mg on obtenait un bénéfice suffisant pour 3/4 des patients en limitant les effets secondaires et donc les risques.

Quels résultats avez-vous obtenus ?

Au terme de l’étude, 11,9 % des patients sous baclofène sont restés abstinents contre 10,5 % de patients ayant pris un placebo. En revanche, une réduction importante de la consommation d’alcool a été observée dans les deux groupes, avec une baisse plus importante pour les patients traités par baclofène et notamment pour les plus gros consommateurs. La consommation de cette dernière catégorie de patients qui oscillait autour de 12 verres par jour, s’est stabilisée autour de 3 verres par jour pour les personnes sous baclofène contre 4,5 verres par jour pour celles sous placebo. Un résultat en demi-teinte en somme. Dans ces conditions, le baclofène nous semble donc être un outil de plus dans l’arsenal thérapeutique mais loin de la panacée ou du miracle annoncé par certains.

Certaines critiques pointent le trop faible nombre de patients inclus dans le protocole ainsi que la dose visée de 180mg, loin des 300 mg préconisés par JC Ameisen.

En ce qui concerne le nombre de personnes incluses dans l’étude, nous nous sommes basés sur le travail effectué par nos spécialistes en statistiques qui avait évalué notre base de patients comme étant suffisante pour des résultats probants. En ce qui concerne les doses, notre objectif principal était d’évaluer l’efficacité du baclofène par rapport au placebo sur l’abstinence complète en milieu spécialisé, c’est-à-dire avec des patients déjà sevrés et accompagnés tout au long des vingt semaines. C’est aussi une des raisons pour lesquelles la dose peut-être un peu plus faible puisque les patients sont déjà abstinents. Nous avons suivi en cela les règles de l’European Medical Agency. Pendant les cinq premières semaines, nous sommes montés progressivement jusqu’à 180mg qui était l’objectif cible mais si les patients avaient des effets secondaires nous arrêtions à ce niveau voire redescendions d’un cran avant de tenter à nouveau de remonter, et ce 2 ou 3 fois de façon à obtenir la dose maximale acceptable par les patients. D’une façon globale, et c’est une des bonnes pratiques recommandées par toutes les agences, les résultats des études sont plus probants lorsqu’ils sont menés avec des doses fixes. Et notons également que dans notre étude, les résultats des patients restés à 90 mg se sont révélés identiques à ceux montés jusqu’à 180 mg.

Donc globalement, considérez-vous que le baclofène peut et/ou doit obtenir une autorisation de mise sur le marché comme le réclame de nombreuses associations de patients alcolo-dépendants ?

Notre objectif était très clair dès le départ : contribuer à obtenir cette Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) si le produit s’avérait efficace pour certains patients et sans effets secondaires sérieux. C’est somme toute la conclusion de nos résultats. Donc je le dis et le répète, le traitement, parfois trop hâtivement présenté comme « miraculeux » n’offre pas de résultats spectaculaires mais sachant que l’alcool tue près de 50 000 personnes en France par an, nous avons besoin de tous les outils à notre disposition. Le baclofène devrait en faire partie sous réserve toutefois d’une meilleure connaissance des effets toxiques en fortes doses et sur une population plus fragile que la nôtre. Deux autres études dont une à large échelle menée par l’Assurance-maladie sur les effets indésirables du baclofène à haute doses devraient justement sortir avant la fin de l’année. Si leurs résultats sont positifs, on peut très bien imaginer qu’une nouvelle demande d’AMM soit déposée par le laboratoire Ethypharm et acceptée.

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Voir les critiques sur cette étude :

– http://www.baclofene.org/baclofene/baclofene-deux-etudes-tres-positives-et-deux-autres-concues-pour-echouer

– http://www.baclofene.org/baclofene/baclofene-deux-etudes-tres-positives-et-deux-autres-concues-pour-echouer